Лекарство трех революций: Нитроглицерин

Революция военная

Наверное, не многие знают, что знаменитый ученый, создавший динамит, вырос в Санкт-Петербурге. А учителем Альфреда Нобеля был не кто иной, как выдающийся русский химик девятнадцатого века Зинин. Именно по его совету Нобель поехал в Париж учиться работе со взрывчатыми веществами. Он успел даже познакомиться с человеком, впервые получившим нитроглицерин, — итальянским ученым Асканио Собреро. А по возвращении в Петербург начал практическую работу с нитроглицерином. Вот что говорил об этих опытах Альфред Нобель:

«Профессор Зинин показал это вещество нам с отцом, положив на наковальню и ударив по нему. При этом профессор Зинин высказал уверенность в возможности практического использования нитроглицерина. Да, нитроглицерин открыл Собреро, обнаружив, что это вещество взрывчато. Профессор Зинин и профессор Трапп в Санкт-Петербурге пошли дальше Собреро, выяснив, что нитроглицерин может быть практически использован. Они привлекли к нему внимание моего отца, который тогда, в связи с Крымской войной, фабриковал морские мины для русского правительства».

После окончания Крымской войны Нобель-старший разорился и уехал в Стокгольм. Альфред предпочел остаться в Петербурге, чтобы вплотную заняться нитроглицерином. Здесь он научился его получать, смешивать с черным порохом и поджигать. Опыты оказались весьма удачными. Удовлетворенный результатами, Альфред направился в Стокгольм к отцу, а оттуда в Париж для поиска кредитов. Первое кустарное производство нитроглицерина было налажено в Хеленборге под Стокгольмом. Там же в 1863 г. Альфред изобрел инжектор-смеситель для азотной кислоты и глицерина (из них производится нитроглицерин). В принципе, это решало проблему безопасности будущего промышленного производства — можно было приступать к созданию сети заводов.

Летом того же года Альфред Нобель предложил русскому правительству изобретенный им новый порох — смесь черного пороха с нитроглицерином…

Впрочем, за создание убийственного продукта семье Нобелей пришлось дорого поплатиться: во время одного из взрывов погиб младший брат ученого — Эмиль. Справедливости ради нужно сказать, что до сих пор многие историки спорят о «русском следе» в создании динамита: как идейном, так и финансовом. Ведь аналогичные опыты велись в Российской империи известным химиком Петрушевским. Правда, медлительность чиновничьей машины и секретность опытов не позволила ему запатентовать свое открытие вовремя…

История жизни этого препарата изобилует трагическими случайностями и великими открытиями.
О нем написано немало книги очерков, в которых упоминается имя самого Альфреда Нобеля! Несмотря на более чем 150-летнюю историю существования, это средство до сих пор остается актуальным и пользуется постоянным спросом у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Наверняка, уважаемые коллеги, вы уже успели догадаться о чем идет речь.
Конечно же, о нитроглицерине...

Революция медицинская

Если в истории военного и промышленного применения нитроглицерина существует масса спорных нюансов, касающихся авторских прав, то в истории медицинского использования этого вещества разногласий об интеллектуальной собственности нет. Автором первого использования нитроглицерина при стенокардии считается английский ученый Мюррел, работавший лектором по практической физиологии в Вестминстерском госпитале и помощником врача в Королевском госпитале. Ему удалось подобрать приемлемую концентрацию (1%), растворитель (спирт) и дозу нитроглицерина (3 капли на 1/2 унции воды). Произошло это знаменательное событие спустя 33 года после открытия нитроглицерина. Столь значительный перерыв в историческом шествии нитроглицерина вовсе не случаен. И сам Собреро, и ряд других испытателей пробовали на себе его действие. Но их отпугивала сильная головная боль, возникающая при контакте с веществом, — основной побочный эффект нитроглицерина.

Спектр показаний к применению нитроглицерина в конце девятнадцатого века был более чем широк: кроме стенокардии, нитроглицерин слыл эффективным средством при эпилепсии, астме, хорее и мигрени…

С нитроглицерином связан еще один колоссальный прорыв в развитии медицинской науки. На примере этого вещества был впервые описан синдром отмены (рикошета). Его заметили врачи, наблюдавшие рабочих первых динамитных заводов. Об очистке воздуха на промышленных предприятиях тогда, как вы понимаете, никто и не задумывался. Поэтому пролетариат, ежедневно вдыхая пары нитроглицерина, заметно к нему привыкал. Во время отпуска и выходных без «своей дозы» молодые люди в расцвете сил начинали чувствовать сильную головную боль и даже… внезапно погибали от инфаркта миокарда. Причем атеросклеротические изменения в коронарных сосудах часто не обнаруживались. Смекалистые рабочие самостоятельно «изобрели» метод борьбы с синдромом отмены и трансдермальный путь введения нитроглицерина. Отправляясь на уик-энд, они просто «одалживали» пузырек с заветной жидкостью и втирали ее в виски.

Одновременно с синдромом отмены нитроглицерин «преследует» и другая проблема — развитие толерантности к препарату. То есть со временем для достижения терапевтического эффекта больным приходилось многократно повышать дозу. Вот и оказывались больные стенокардией меж двух огней. С одной стороны, они должны постоянно принимать нитраты, чтобы не развивался синдром отмены, с другой — их постоянный прием связан с постепенным привыканием. Единственным способом борьбы с последним до недавнего времени была прерывистая схема назначения. Это значит, что в течение 4–5 часов в течение суток концентрация нитратов в крови должна быть минимальной. Поэтому так важно, чтобы больные, принимающие нитраты, придерживались предписанной врачом временной схемы лечения.

Впрочем, борьба с недостатками нитроглицерина и нитратов (синдромом рикошета и толерантностью) весьма положительно сказалась на развитии фармакологии. Ведь она заставляла изыскивать все новые и новые лекарственные формы: сублингвальные капсулы, аэрозоли, таблетки, пластыри, растворы для парентерального введения, ретардные формы… Пожалуй, сложно найти вещество, которое было бы представлено на фармацевтическом рынке таким многообразием лекарственных форм. И что немаловажно, все они имеют полное право на существование и находят своего покупателя. Так, сублингвальные капсулы, применяемые с 1925 года, предназначены для экстренного купирования приступа стенокардии и до сих пор, несмотря на более чем почтенный возраст, считаются золотым стандартом для решения этой проблемы. А современные ретардные формы таблеток, принимаемые пациентами один раз в сутки, изобретены для профилактики развития этих самых приступов, эпизодов «немой» ишемии миокарда и ради избежания развития толерантности. То есть они максимально удлиняют период действия лекарства и создают безопасный безнитратный временной промежуток.

Революция научная и не только…

Использование нитратов в кардиологии является одним из лучших примеров эмпиричности медицины. Более 125 лет нитроглицерин с успехом применяли для лечения больных, а механизм его действия был непонятен.
Всего 5 лет назад, в 1998 году, «подробности» антиангинального действия нитроглицерина перестали быть тайной. Авторами этого научного прорыва стали Фурготт, Игнарро и Мурад, получившие «за открытия, связанные с оксидом азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе» Нобелевскую премию.

Оказалось, что нитроглицерин, как и остальные современные представители группы нитратов, является по своей сути «пролекарством». Попадая в гладкомышечную клетку сосудов, он подвергается превращениям до образования оксида азота — NO. Последний и активирует особый фермент (гуанилатциклазу), обуславливающий расслабление гладкомышечной клетки и расширение сосуда. Причем как венозного, так и артериального, в частности, коронарных артерий. В результате достигается двойной эффект: с одной стороны, за счет уменьшения преднагрузки на сердце уменьшается потребность миокарда в кислороде, а с другой — увеличивается «кислородное обеспечение» сердечной мышцы.

Масса исследований были посвящены созданию более совершенных форм нитратов, чем нитроглицерин (глицерола тринитрат) — динитратов, мононитратов. Они отличаются друг от друга не только количеством молекул оксида азота, но и особенностями фармакокинетики. Так, например, если период полувыведения для глицерола тринитрата равен 2–4 минутам, для изосорбида динитрата 30–40 минутам, то для изосорбида мононитрата — 240–360. Соответственно количество принимаемых таблеток и частота эпизодов ишемии будет различной для разных препаратов нитратов.

Кстати, эксперименты над нитратами и стали поводом к разговорам об еще одной революции — сексуальной. Ведь именно благодаря изучению нитратов и появился на свет препарат “Виагра”. Но об этом в одном из следующих номеров…

Вопросы, ответы, комментарии